Artrite reumatoide: diagnosi precoce con gli anticorpi anticitrullina

Il dosaggio degli anticorpi anticitrullina è efficace soprattutto nel confermare la presenza di artrite reumatoide e nel diagnosticare le forme iniziali. Il test più noto per confermare il sospetto di artrite reumatoide è il dosaggio del fattore reumatoide (FR). Tuttavia questo test presenta numerose limitazioni:1. non è presente in tutti i casi di artrite reumatodie2. ha una bassa sensibilità negli stadi iniziali della malattia3. può essere positivo in patologie diverse dall'artrite reumatoide, come per esempio la sindrome di Sjogren, infezioni batteriche o virali, epatiti, malattie ematologiche.Recentemente al dosaggio del fattore reumatoide si è affiancata la determinazione degli anticorpi anti citrullina (o meglio anti CCP = anti ciclic citrullinated peptides).Gli anti CCP hanno una sensibilità media del 64% (range da vari studi: 39%-94%) mentre quella del fattore reumatoide è del 60% (range 25% - 95%). Migliore invece è la specificità: 95% (89% - 98%) versus 79% (31% - 95%). I vantaggi degli anti CCP però sono anche altri. Intanto la loro maggior correlazione, rispetto al fattore reumatoide, alla gravità della malattia. Inoltre sono particolarmente utili nella diagnosi precoce, il che è importante per poter impostare una terapia aggressiva nelle fasi iniziali. Si è visto che il trattamento precoce è in grado di migliorare la prognosi a lungo termine. In soggetti con artrite iniziale di incerta natura oltre il 90% con anti CCP positivi andrà incontro nel giro di tre anni ad una franca artrite reumatoide mentre questo si verifica solo nel 25% dei soggetti con artrite ma anti CCP negativi.E' stato visto anche che soggetti con artrite reumatode e anti CCP inizialmente positivi possono impiegare anni a diventare positivi per il fattore reumatoide.Ovviamente i due test non devono essere visti in contrapposizione ma è utile una determianzione di entrambi perchè ci sono pazienti che sono positivi al fattore reumatoide e negativi agli anti CCP e viceversa.Non è invece chiaro se il monitoraggio seriato degli anti CCP possa servire a determinare la risposta alla terapia. In questo senso risultano più utili i normali markers di flogosi (VES, PCR).Da ultimo giova ricordare che non è consigliato il dosaggio degli anti CCP come test di screening nei soggetti in cui non ci siano sintomi sospetti di artrite reumatoide.

Fonte:Langguth D et al. Antibodies to cyclic citrullinated peptides: how they assist in the diagnosis of rheumatoid arthritis Australian Presciber 2006 Num. 6; 29: 162-164

Commento di Renato Rossi

Il dosaggio degli anti CCP è recentemente entrato nell'armamentario diagnostico dell'artrite reumatoide. Come ci ricorda questa revisione la sensibilità media degli anti CCP è solo di poco superiore a quella del Fattore Reumatoide (FR). La sensibilità di un test fa riferimento alla percentuale di falsi negativi: dire che un test ha una sensibilità del 60% vuol dire che su 100 pazienti affetti dalla malattia solo 60 saranno scoperti dal test mentre 40 saranno negativi anche se malati. Al contrario la specificità degli anti CCP è superiore a quella del FR. La specificità fa riferimento ai falsi positivi: dire che un test ha una specificità del 95% vuol dire che su 100 soggetti sani 95 avranno il test negativo e solo 5 saranno positivi.Questo significa che ritrovare positività per gli anti CCP è quasi diagnostico di artrite reumatoide in quanto la probabilità di un falso positivo è molto bassa mentre tale probabilità (di un falso positivo) è più elevata se si trova una positività per il fattore reumatoide.In altre parole se, di fronte ad un sospetto di artrite reumatoide, si trova un anti CCP positivo la diagnosi è estremamente probabile mentre altrettanto non si può dire per il Fattore Reumatoide; al contrario se gli anti CCP sono negativi non si può escludere con certezza la diagnosi in quanto il numero di falsi negativi è abbastanza elevato.Infine da sottolineare quanto ci rammentano gli autori della revisione: la richiesta degli anti CCP va fatta se vi sono sintomi suggestivi o sospetti di artrite reumatoide. Infatti anche con una percentuale di falsi positivi di solo il 5% estendere il test a tutta la popolazione significherebbe ritrovarsi con moltissimi soggetti sani ma con test positivo, con tutte le ricadute che si possono facilmente immaginare (stress psicologico, continui esami di follow-up, aumento dei costi per esami e consulenze inutili, ecc.).

Artrite reumatoide: Denosumab riduce la progressione

Il trattamento con Denosumab 60 mg, 180 mg, in associazione al Metrotrexato, riduce la progressione dell’erosione ossea nei pazienti con artrite reumatoide.Denosumab è un anticorpo monoclonale interamente umano che si lega ed inibisce il ligando RANK.Il ligando RANK è il mediatore essenziale della formazione, funzione e sopravvivenza dell’osteoclasto, e pertanto svolge un ruolo chiave nell’artrite reumatoide associata ad erosione ossea.Lo stato osseo delle mani e dei piedi dei pazienti è stato valutato mediante radiografia all’inizio dello studio, a 6 mesi ed a 1 anno, con l’obiettivo di verificare la capacità di Denosumab di ridurre la progressione dell’artrite reumatoide associata all’erosione ossea.Lo studio di fase II ha interessato 227 pazienti, che sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Denosumab per via sottocutanea oppure placebo, all’inizio dello studio e dopo 6 mesi. I pazienti erano già in trattamento con Metotrexato.I punteggi medi di erosione sono stati significativamente ridotti nel gruppo trattato con Denosumab, rispetto al gruppo controllo.Il cambiamento del punteggio medio di erosione ad 1 anno è stato di 0.33 e 0.19 per il trattamento con Denosumab 60 mg e 180 mg, rispettivamente contro un cambiamento del punteggio del punteggio nel gruppo controllo di 1.34 ( p=0.01 e p=0.007, rispettivamente ).Nel gruppo Denosumab 180 mg, a 6 mesi, la riduzione della progressione delle erosioni era già significativamente minore, rispetto al gruppo controllo ( 0.05 versus 0.59; p-valore = 0.02 ). Un trend è stato visto nel gruppo Denosumab 60 mg.Ad 1 anno, un incremento nel punteggio TSS ( Total Sharp Score ) è stato osservato nei pazienti del gruppo controllo; l’aumento è risultato significativamente più alto rispetto a quanto osservato nei pazienti dei gruppi di trattamento.Per i pazienti trattati con Denosumab, la progressione nel punteggio TSS ad un anno è stata pari a 0.85 e a 0.97 per Denosumab 60 mg e 180 mg, rispettivamente, contro 1.87 nel gruppo controllo ( p=0.03 e p=0.18, rispettivamente ).Nessuna specifica differenza in JSN ( Joint Space Narrowing ) è stata riscontrata tra i gruppi Denosumab ed il gruppo controllo.

Fonte: European League Against Rheumatism ( EULAR ), 2007

Artrite reumatoide: cuore a rischio

Cuori artritici a rischio

L’artrite reumatoide si manifesta a livello articolare, con un quadro progressivamente disabilitante, ma arrivando alla fase avanzata possono insorgere coinvolgimenti anche extra-articolari, a carico di nervi, di vasi e di organi come polmoni e cuore. Il fatto che sia una malattia infiammatoria autoimmune fa pensare a diverse possibili implicazioni patologiche. E’ il caso dell’aterosclerosi coronarica e cerebrovascolare che sarebbero accelerate e in causa nell’incremento di mortalità riscontrabile nella malattia stabile e a insorgenza precoce: eventi cardiovascolari si verificano mediamente una decina d’anni prima tra chi soffre della patologia rispetto alla popolazione generale. Tanto che l’artrite reumatoide potrebbe identificarsi come un fattore di rischio indipendente per la cardiopatia ischemica, come nel caso per esempio del diabete mellito. L’associazione tra la malattia e la cardiovasculopatia è stata analizzata in una ricerca su pazienti di 15 paesi (undici europei più Turchia, Argentina, Pennsylvania e Stato di New York), nella quale si è valutato anche l’eventuale effetto protettivo in senso cardiovascolare dei farmaci modificanti il corso della malattia (DMARD), cioè di fondo, come suggerito da precedenti studi.

Più eventi maschili e da stile di vita

Si tratta dello studio QUEST-RA, nel quale 4.363 malati di artrite reumatoide di 48 centri dei 15 paesi, al 90% caucasici, di età media 75 anni e in maggioranza di sesso femminile, hanno compilato questionari standard per il monitoraggio e sono stati valutati clinicamente per la malattia e in relazione alla terapia. I farmaci consistevano in metotrexate, leflunomide, sulfasalazina, glucocorticoidi, sali d’oro, antimalarici, anti-TNF alfa. Si sono considerate co-patologie, morbilità cardio e cerebrovascolare, fattori di rischio costituiti da ipertensione, iperlipidemia, diabete, fumo, sedentarietà e obesità. Riguardo alla malattia nel progetto QUEST-RA la durata media era di undici anni, il 74% dei pazienti era positivo per il fattore reumatoide e c’era un coinvolgimento extra-articolare nel 24% dei casi, con un range da meno del 15% per l’Italia e l’Olanda al 34% della Danimarca. La prevalenza di eventi cardiovascolari nell’intero campione è risultata il 3,2% per l’infarto miocardico, l’1,9% per l’ictus e il 9,3% per qualsiasi evento (infarto, angina, coronaropatia, ictus) con notevoli variazioni tra i vari paesi; la prevalenza degli eventi era maggiore tra gli uomini. I fattori di rischio, tranne obesità e sedentarietà, erano significativamente associati alla morbilità cardiovascolare; c’era un’associazione tra qualsiasi evento ed età e genere maschile, e tra malattia extra-articolare e infarto miocardico. Quanto al trattamento, l’utilizzo protratto dei DMARDS è risultato associato a una riduzione del rischio di morbilità cardiovascolare e, dopo gli aggiustamenti per severità della patologia e fattori predisponenti le cardiopatie, è rimasta la significatività per il metotrexate e la sulfasalazina con il minor rischio d’infarto miocardico.

Elementi intrinseci cardiolesivi

Altri studi avevano per esempio evidenziato una relazione inversa tra frequenza d’infarto e uso abituale di DMARD, o un minor rischio di eventi cardiaci in malati di artrite reumatoide trattati con anti-TNF alfa. Ora il QUEST-RA rafforza il concetto che l’uso prolungato dei farmaci DMARD nella patologia reumatica possa essere protettivo rispetto alla probabilità di eventi cardiovascolari. E conferma che il coinvolgimento extra-articolare della malattia si lega a un rischio d’infarto miocardico. Ci sono infatti processi intrinseci nella patogenesi dell’artrite reumatoide che possono essere lesivi a livello cardiovascolare, come l’anomala funzione endoteliale o la presenza di autoanticorpi contro le LDL ossidate. La prevalenza dell’ictus nei malati di artrite reumatoide invece è stata in genere riferita come simile a quella della popolazione generale e nel QUEST-RA è apparsa anche minore che in altri studi. Attraverso lo studio si è avuta conferma anche del ruolo dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolari, con evidenze simili a quelle del noto e ampio progetto MONICA (con partecipanti però sotto i 65 anni) che ha mostrato una minore frequenza d’infarto nell’Europa mediterranea rispetto a quella Settentrionale, legata con ogni probabilità alle abitudini alimentari: in aggiunta ai fattori noti, nell’elenco potrebbe aggiungersi l’artrite reumatoide con coinvolgimento extra-articolare.

Fonti:Naranjo A et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthritis Research & Therapy 2008, 10:R30.

Artrite reumatoide: gli anticorpi anti-TNF associati ad aumentato rischio di gravi infezioni e tumori

Una meta-analisi di studi che hanno impiegato anticorpi anti-TNF ( Tumor Necrosis Factor ) nel trattamento dell’artrite reumatoide ha confermato l’aumento del rischio di gravi infezioni e di tumori associati a questi farmaci. I farmaci anti-TNF sono impiegati oltre che nell’artrite reumatoide, anche nella psoriasi e nella malattia di Crohn. I Ricercatori della Mayo Clinic hanno compiuto una ricerca in letteratura ed hanno trovato 9 studi clinici che hanno incontrato i criteri di inclusione. Questi studi avevano arruolato 3.493 pazienti trattati con gli anticorpi anti-TNF e 1.512 pazienti che, invece, avevano ricevuto un trattamento con placebo. E’ stato osservato che i pazienti trattati con anticorpi anti-TNF presentavano un rischio 3,3 volte superiore di sviluppare un tumore rispetto ai pazienti del gruppo placebo, ed un rischio di 2,2 volte maggiore di gravi infezioni. Lo sviluppo di tumore era più comune tra i pazienti che hanno ricevuto alti dosaggi dei farmaci anti-TNF. Secondo Eric Matteson della Mayo Clinic, gli anticorpi anti-TNF sono associati ad una aumentato rischio di infezioni e di tumore perché questi farmaci interferiscono con i meccanismi immunologici che difendono l’organismo dalle infezioni e dallo sviluppo di tumori. I pazienti che assumono anticorpi anti-TNF dovrebbero valutare con attenzione i possibili sintomi di infezione e sottorsi a periodici controlli per l’individuazione dei tumori.

Fonte: Mayo Clinic, 2006

Artrite reumatoide: disponibile nuovo farmaco biologico

Arriva Abatacept, il biologico di nuova generazione per il trattamento dell’artrite reumatoide che offre nuove possibilità di cura per i pazienti con risposta insufficiente o intolleranza alle attuali terapie anti-TNF. Le terapie biologiche anti-TNF intervengono sulla progressione del danno articolare assicurando un trattamento della patologia non solo sintomatico. Tuttavia, nella pratica clinica, già dopo 6 mesi il 60% circa dei pazienti in terapia con anti-TNF mostra una risposta insufficiente o manifesta intolleranza, tanto che 1 paziente su 2 abbandona la terapia nello stesso arco di tempo. Fino a oggi si è cercato di ovviare a questo problema prima aumentando il dosaggio e la frequenza, poi passando ad altra terapia ma sempre della stessa classe, senza migliorare i risultati o addirittura peggiorandoli. Oggi però un’alternativa c’è: passare immediatamente, in caso di risposta insufficiente, ad Abatacept (Orencia). Nuovi dati, presentati il mese scorso a Boston al congresso dell’American College of Rheumatology, hanno confermato che Abatacept mostra un tasso di adesione alla terapia elevato, valutato fino a 5 anni. Questo grazie alla sua efficacia che si dimostra crescente nel tempo e alla conseguente e progressiva inibizione del danno articolare. Abatacept consente quindi di raggiungere un maggior controllo della progressione dell’artrite reumatoide, permettendo ai pazienti un miglioramento della funzione fisica e della qualità di vita. Scoperto nei centri di ricerca di Bristol-Myers Squibb, Abatacept ha ricevuto il via libera dell’AIFA ed è ora disponibile per i pazienti italiani a totale carico del SSN.

Fonte: Bristol-Myers Squibb

Artrite reumatoide 3

L’artrite reumatoide è una condizione disabilitante cronica e progressiva caratterizzata dall’infiammazione del tessuto sinoviale delle articolazioni. Causa dolorabilità e rigidità delle articolazioni e la loro progressiva distruzione, ed altri sintomi quali dolore e fatigue. Interessa lo 0.5-1% della popolazione di Inghilterra e Galles ( 400.000 persone ). Circa il 15% di queste persone presentano malattia in forma grave. L’incidenza dell’artrite reumatoide è tre volte più alta nelle donne che negli uomini e mostra un picco di insorgenza tra i 40 ed i 70 anni.Nell’artrite reumatoide, la membrana sinoviale si ingrandisce a causa di un aumento del numero delle cellule sinoviali, di globuli bianchi e formazione di nuovi vasi sanguigni. Si verifica un aumento del numero di cellule infiammatorie contenenti liquido nella cavità articolare ed, in seguito a ciò, un’assottigliamento dell’osso attorno all’articolazione ( osteoporosi periarticolare ). L’erosione della cartilagine e dell’osso da parte del tessuto sinoviale infiammato produce un danno irreversibile alla struttura e alla funzione dell’articolazione.Secondo criteri condivisi a livello internazionale ( criteri dell’American College of Rheumatology [ ACR ] - 1987 ) per la diagnosi di artrite reumatoide devono verificarsi 4 delle seguenti condizioni: rigidità mattutina delle articolazioni che dura per oltre 1 ora; artrite di 3 o più aree con gonfiore dei tessuti molli; artrite che coinvolge le articolazioni delle mani; artrite simmetrica; noduli reumatoidi della pelle; un test del sangue positivo per fattori reumatoidi e cambiamenti radiografici tipici della malattia reumatoide.E’ possibile diagnosticare l’artrite reumatoide anche senza far riferimento a questi criteri, ed i pazienti potrebbero non rientrare nei criteri di classificazione formale nei primi stadi della malattia.Il decorso dell’artrite reumatoide è eterogeneo e variabile. Sono stati identificati alcuni fattori che possono essere associati ad una prognosi non favorevole. Tra questi fattori rientrano la presenza del fattore reumatoide o di anticorpi anti-peptide citrullinato ciclico ( CCP ), alto tasso di sedimentazione degli eritrociti o alti livelli di proteina C-reattiva ( CRP ), evidenze radiografiche precoci di erosione e di presenza di articolazioni dolenti e tumefatte. Entro due anni dalla diagnosi i pazienti in genere mostrano una moderata disabilità e dopo 10 anni il 30% presenta disabilità grave. Circa un terzo dei pazienti interrompe la propria attività lavorativa a causa della malattia. L’aspettativa di vita nei pazienti con artrite reumatoide risulta ridotta. Ad esempio, una donna di 50 anni con artrite reumatoide ha una aspettativa di vita di 4 anni inferiore rispetto ad una donna di 50 anni senza artrite reumatoide.Il trattamento convenzionale ha lo scopo di mantenere sotto controllo il dolore e l’infiammazione e di ridurre il danno articolare, la disabilità e la perdita funzionale, migliorando pertanto la qualità di vita. La terapia consta di una combinazione di interventi farmacologici e non farmacologici. La terapia farmacologica convenzionale si basa su varie combinazioni di farmaci antiinfiammatori non-steroidei ( FANS ), analgesici, corticosteroidi e DMARD. I DMARD ( farmaci antireumatici modificanti la malattia ) sono efficaci nel miglioramento dei sintomi e rallentano la progressione del danno strutturale; sono utilizzati come monoterapia o in combinazione, spesso con steroidi. Sviluppi recenti suggeriscono di trattare la malattia con DMARD subito dopo la diagnosi, nel tentativo di raggiungere la remissione. Il Metotrexato e la Sulfasalazina sono DMARD spesso utilizzati come terapia iniziale. Le terapie non farmacologiche includono chirurgia, fisioterapia e terapia occupazionale.Esistono diverse metodiche per valutare la risposta al trattamento nell’artrite reumatoide. Ad esempio, i criteri di risposta ACR ( ACR 20, 50 e 70 ) indicano una percentuale di miglioramento ( 20, 50 e 70%, rispettivamente ) del numero di articolazioni dolenti, del numero delle articolazioni tumefatte, delle valutazioni globali, del dolore, della disabilità e dei marcatori d’infiammazione circolanti ( ad esempio, il tasso di sedimentazione degli eritrociti o i livelli di CRP ). Il punteggio di attività della malattia ( DAS ) è un metodo alternativo, sviluppato in Europa. È calcolato utilizzando una formula che include il conteggio delle articolazioni dolenti e tumefatte ( 53 e 44 rispettivamente ), una valutazione dello stato di salute generale del paziente ( scala da 0 a 100 ), ed una misura dei marcatori infiammatori circolanti. Il DAS28 è simile al DAS, ma utilizza 28 articolazioni per la valutazione. Un punteggio DAS28 superiore a 5,1 è considerato indicativo di un’alta attività di malattia, tra 5,1 e 3,2 di attività moderata, e inferiore a 3,2 di attività bassa. Un paziente con un punteggio inferiore a 2,6 è definito in remissione. I criteri di risposta EULAR ( European League Against Rheumatism ) sono basati sulla misura DAS. Una diminuzione del punteggio DAS 28 di 0,6 o inferiore indica una debole risposta, mentre diminuzioni superiori a 1,2 punti indicano una risposta moderata o buona, a seconda che il punteggio DAS28 individuale all’endpoint si posizioni sopra o sotto 3,2 rispettivamente. Lo Stanford Health Assessment Questionnaire ( HAQ ) è uno dei componenti dei criteri ACR ed assegna un punteggio alla capacità di svolgere le attività quotidiane da 0 ( bassa disabilità ) a 3 ( disabilità molto grave ).Il punteggio Sharp modificato è una misura del danno articolare valutato mediante radiografia e basato sull’assottigliamento e l’erosione dello spazio articolare.

Fonte: NICE, 2007

Artrite reumatoide 2

Incidenza e caratteristiche

Le donne sono colpite più degli uomini 4:1.E' una malattie frequente: 0,6% della popolazione in Italia è colpita da artrite reumatoide.E' una malattia che, se non curata, induce invalidità conseguente alla perdita della capacità di usare le articolazioni.In alcuni soggetti sono colpiti organi non scheletrici (cute, occhio, polmone, rene, cuore, arterie, ecc.).L'infiammazione cronica e sistemica dell'artrite reumatoide induce un'invecchiamento precode del sistema cardio-vascolare. Ciò è responsabile della riduzione della aspettativa di vita dei soggetti portatori di artrite reumatoide.Tutte le razze, in diversa misura, sono colpite da artrite reumatoide.Colpisce ogni età evolutiva, ma il picco di incidenza massimo è tra 35-50 anni (70% dei pazienti).La causa non è conosciuta. La genesi della malattia è probabilmente multifattoriale.Si ritiene che esista una predisposizione genetica allo sviluppo della malattia (terreno genetico predisponente). Le caratteristiche genetiche di questi soggetti li predispongono ad una alterata risposta immunitaria a taluni agenti ambientali (virus, batteri ecc.), con innesco di reazioni infiammatorie "a catena", non controllate dallo stesso sistema immunitario. L'infiammazione tende ad automantenersi, sganciandosi, in modo non controllato, dalle cause che l'hanno provocata. Citochine, quali il Tumor Necrosis Factor alfa (TNFa) e Interleuchina 1 giocano un ruolo determinante nell'automantenimento dell'infiammazione.Fisiopatologia e geneticaNei malati di artrite reumatoide sono state individuate numerose peculiarità genetiche e numerose alterazioni della risposta immunitaria. L'anomala attivazione delle cellule T-helper nella membrana sinoviale ha un ruolo centrale.Queste cellule riconoscono le molecole estranee (antigeni) in associazione a molecole proprie (HLA) presentate dalle cellule deputate a questa funzione. Questo riconoscimento associativo e discriminativo tra "proprio" e "estraneo" induce l'attivazione dei linfociti T-helper che sono in grado di proliferare e di produrre fattori solubili (interleuchine o citochine) che regolano la funzione di numerose altre cellule (linfociti B che producono anticorpi, monociti, linfociti citotossici, linfociti soppressori, ecc.). Si innesca cioè, in tutta la sua potenza, la risposta immunitaria all'antigene. I protagonisti, quindi, sono: i linfociti T-helper con i loro specifici recettori per l'antigene, gli antigeni esogeni, le molecole HLA e il microambiente citochinico. Schematizzando si può dire che un particolare antigene è riconosciuto da un particolare recettore del T linfocita, nel contesto di un particolare HLA. Ognuna di queste particolari strutture è una caratteristica esclusiva di ogni individuo ed è geneticamente determinata. Ogni persona è in grado di reagire diversamente al medesimo antigene estraneo, come, ad esempio, ad un virus.Nei soggetti portatori di artrite reumatoide sono state individuate numerose particolarità genetiche del sistema HLA, del repertorio recettoriale dei linfociti T, dei meccanismi di regolazione della produzione di citochine. Queste peculiarità genetiche (e forse altre non ancora identificate) rappresentano il "terreno genetico" predisponente ad ammalarsi di artrite reumatoide.Alcune delle caratteristiche genetiche ed autoimmuni principali dell'artrite reumatoide:
HLA-DR4 incidenza incrementata nei soggetti di razza bianca e HLA-DR1, DR10, DRw6 incrementati nelle popolazioni non caucasiche. Nei pazienti italiani, correlazione con HLA-DRB1*0101 e *0102. Gli alleli DRB1 che predispongono all'artrite reumatoide codificano inoltre per l' "epitopo reumatoide" che ha la sequenza aminoacidica Q/K/R/A/A.
Proliferazione di cellule B con produzione di Fattore Reumatoide (e altri autoanticorpi)
Sbilanciamento dell'equilibrio citochinico. Incremento della sintesi di IL1 e TNFa.

Ruolo degli ormoni sessuali femminili:
le donne in periodo premenopausale hanno livelli significativamente decrementati di DHEAS (dehydroepiandrosterone sulfate) che è un debole androgeno;
molti casi di uomini con artrite reumatoide dimostrano un ridotto livello sierico di testosterone
l'artrite reumatoide presenta remissione, o miglioramento, in circa il 75% delle donne durante la gravidanza.
L'alterata risposta immunitaria conduce a infiammazione sinoviale con conseguente proliferazione cellulare (panno sinoviale). Il panno sinoviale, ricco di enzimi proteolitici, intacca la cartilagine articolare, distruggendola.Conseguentemente si giunge alla distruzione dell'osso sub-condrale, con attivazione osteoclastica mediata da IL-6 e IL-1. Nel processo infiammatorio articolare vengono coinvolte le strutture periarticolari: tendini, ligamenti, capsula articolare. Conseguono dislocazioni articolari ed altre deformità, con anchilosi secondaria ai processi di rimodellamento osseo.

Sintomi

Le caratteristiche di esordio e di evoluzione dell'artrite reumatoide sono assai diverse tra soggetti colpiti.Si possono descrivere sintomi e segni comuni:
tumefazione e dolore bilaterale e simmetrico delle piccole articolazioni
coinvolgimento prevalente delle mani, polsi, gomiti, ginocchia, piedi
il coinvolgimento delle spalle, caviglie e anche collo (articolazione atlo-assiale) si può osservare generalmente negli stadi più avanzati della malattia
rigidità e dolore al risveglio mattutino, di durata prolungata (oltre 1 ora) che si riduce con il movimento e riscaldamento delle articolazioni
febbricola, malessere e astenia non sono infrequenti.
Nelle fasi più avanzate dell'artrite reumatoide, oltre ai sintomi e segni già descritti, possono comparire:a) contratture in flessione e deformità articolare - deformità a "boutonniere": flessione dell'articolazione inter-falangea prossimale - deformità a "collo di cigno": iperestensione dell'articolazione inter-falangea prossimale con flessione dell'articolazione inter-falangea distaleb) coinvolgimento di organi e apparati extra-articolari: - noduli reumatoidei cutanei - interstiziopatia nodulare polmonare - secchezza oculare ed episclerite - sindromi da compressione di nervi periferici (frequente la Sindrome del Tunnel Carpale) - pleuriti o pericarditi - vasculite sistemica - anemia da infiammazione cronica (ferritina incrementata) - arteriosclerosi con tutte le conseguenze cerebro-cardio-vascolari.Criteri classificativiLa diagnosi di artrite reumatoide, prevalentemente nelle fasi iniziali della malattia, è squisitamente clinica.Non esistono esami di laboratorio che possono fare, da soli, diagnosticare l'artrite reumatoide.Dallo studio di numerose casistiche di portatori di artrite reumatoide, sono stati individuati i sintomi e i segni più frequenti e caratteristici dell'artrite reumatoide. La concomitante presenza, in un soggetto, di questi sintomi e segni individuati dall'American Rheumatism Association (ARA) permette la diagnosi con significativa specificità e sensibilità.Sono pochi gli esami di laboratorio e strumentali richiesti, e conseguentemente scarsi i costi necessari alla convalida della diagnosi.In accordo con la classificazione della ARA 1987 (1), per la diagnosi di artrite reumatoide devono essere presenti almeno 4 dei 7 criteri sotto elencati:

L'artrite deve essere presente per almento 6 settimane.
rigidità mattutina prolungata (oltre 1 ora)
artrite di oltre 3 sedi articolari
artrite delle articolazioni tipiche delle mani
tumefazione simmetrica delle medesime sedi
noduli reumatoidi
fattore reumatoide sierico
alterazioni radiologiche (erosioni o decalcificazione ossea iuxta-articolare).

La diagnosi di artrite reumatoide non presenta particolari difficoltà quando il quadro clinico è conclamato. In presenza di un soggetto che presenta dolore e tumefazione bilaterale, simmetrica e stabile, da oltre 6 settimane, di piccole articolazioni delle mani (metacarpo-falangee, interfalangee prossimali) e dei polsi, con prolungata rigidità mattutina, è possibile porre, con scarsa probabilità di errore, la diagnosi di artrite reumatoide. La presenza nel siero del fattore reumatoide (presente in circa il 70% dei casi) e l'osservazione radiologica di lesioni tipiche, rende certa la diagnosi. Il riscontro di noduli reumatoidi è generalmente possibile nei casi evoluti e nei soggetti con elevate concentrazioni sieriche del fattore reumatoide.Più difficile è diagnosticare l'artrite reumatoide di recente insorgenza (poche settimane), soprattutto quando questa ha un esordio subdolo (con periodi di remissione spontanea alternati a riacutizzazioni artritiche) e sono poche le articolazioni colpite (oligoartrite). In questi casi si impone un attento e stretto monitoraggio del paziente che impedisca ogni ritardo nella diagnosi.Anche nei casi ove la diagnosi pare facile, è buona norma considerare i sintomi, i segni clinici e di laboratorio finalizzati alla esclusione, in diagnosi differenziale, di altre condizioni reumatiche, quali le connettiviti e altre poliartriti croniche.Il Fattore Reumatoide (FR)Il fattore reumatoide può essere rilevato nel siero di soggetti senza artrite reumatoide.Si tratta di un anticorpo, generalmente isotipo IgM (meno frequentemente IgG) diretto contro self IgG.E' rilevabile in circa il 70% dei casi di artrite reumatoide.All'esordio della artrite reumatoide solo la metà dei paziente presenta il Fattore Reumatoide. Può essere osservata positivizzazione in un ulteriore 20% dei pazienti, nel corso del primo anno di malattia.La concentrazione nel siero di FR nell'artrite reumatoide correla con un decorso severo e scarsamente remittente della malattia, con sviluppo di noduli reumatoidi.Vi è una scarsa correlazione clinica tra titolo del FR e stadio di malattia.Nel pazienti anziani con artrite reumatoide non è frequentemente rilevabile il FR.Il fattore reumatoide si riscontra frequentemente in altre condizioni, diverse dall'artrite reumatoide:
infezioni batteriche (endocardite batterica subacuta, tubercolosi, infezioni micobatteriche atipiche, lebbra, spirochetosi, Lyme Disease, sifilide)
infezioni virali (rosolia, EBV, CMV, epatiti B e C)
malattie infiammatorie croniche (sarcoidosi, malattie epatiche, malattie interstiziali polmonari)
crioglobulinemia (molto comune quella di tipo II)
in soggetti anziani (basso titolo)
malattie autoimmuni sistemiche (sindrome di Sjogren, LES, sclerodermia e connettivite mista).