giovedì 29 maggio 2008

Angioedema ereditario

Sinonimi della Malattia

EDEMA ANGIONEUROTICO EREDITARIO

Definizione

L’angioedema ereditario è una malattia autosomica dominante, causata dalla carenza dell’inibitore dell’esterasi C1. Il ridotto livello sierico o la ridotta attività dell’inibitore dell’esterasi C1 porta all’autoattivazione della via classica del complemento. L’attivazione incontrollata del complemento genera mediatori vaosattivi che inducono l’edema. Il quadro clinico dell’angioedema ereditario è caratterizzato da edema ricorrente del tessuto sottocutaneo (faccia, estremità) e delle membrane mucose includendo la laringe e l’intestino. La diagnosi si basa sulla storia familiare, sulle manifestazioni cliniche, sulla determinazione sierica di C4 e del livello e dell’attività dell’inibitore dell’esterasi C1. Attacchi di edema laringeo o gastrointestinale conducono a condizioni rischiose per la vita. La prevenzione è un elemento essenziale della terapia, includendo la profilassi farmacologica a breve e a lungo termine e l’eliminazione dei fattori precipitanti. L’attacco edematoso acuto che mette in pericolo di vita richiede uno specifico trattamento d’emergenza. (Farkas et al. On the hereditary angioneurotic edema. LEGE-ARTIS-MED. 1998; 8/1 (22-28)

Segni e Sintomi

L’angioedema ereditario è la forma di angioedema familiare più importante ed è una condizione potenzialmente rischiosa per la vita. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition) L’edema della parte affetta si sviluppa rapidamente, senza orticaria, prurito, discromia o arrossamento e spesso senza grave dolore. L’edema della parete intestinale, per contro, può causare forti crampi addominali, a volte con vomito o diarrea; il concomitante edema sottocutaneo è spesso assente ed alcuni pazienti sono andati incontro ad intervento chirurgico addominale o ad esame psichiatrico prima che venisse posta la diagnosi corretta. L’edema laringeo può essere fatale. Gli attacchi durano 2-3 giorni, poi si attenuano gradualmente; possono verificarsi nel sito di un trauma, dopo un vigoroso esercizio fisico, durante le mestruazioni o per uno stress emotivo. Gli attacchi possono iniziare nei primi due anni di vita, ma generalmente non sono gravi sino all’infanzia avanzata o all’adolescenza. Sono stati segnalati lupus eritematoso sistemico e glomerulonefrite in pazienti con la malattia congenita. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition) L’angioedema ereditario può tipicamente presentare coliche gastrointestinali ripetute che possono simulare un addome acuto. Solo recentemente è stata descritta ascite in concomitanza di tali episodi. E’ importante fornire adeguate informazioni al paziente ed al personale medico per evitare laparotomie non necessarie. (Bork et al. Ascites and suspected acute abdomen in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Dtsch-Med-Wochenschr. 1997 Oct 31; 122(44): 1347-50)

Storia Naturale

Si ritiene che questa malattia colpisca un soggetto ogni 50.000-150.000 persone. Tuttavia, la prevalenza nella popolazione Afro-Americana non è nota. (Borum Hereditary angioedema: an unusual case in an African-American woman. J-Natl-Med-Assoc. 1998 Feb; 90(2): 115-8) L’edema laringeo nell’angioedema ereditario può essere fatale. L’asfissia è più frequente tra i 20 e i 50 anni, anche se può avvenire nell’infanzia. I genitori ed il medico curante dei pazienti affetti devono essere altamente consapevoli che il primo episodio di edema laringeo può essere letale. (Bork et al. Asphyxiation by laryngeal edema in patients with hereditary angioedema. Mayo-Clin-Proc. 2000 Apr; 75(4): 349-54)

Eziologia

L’angioedema ereditario compare in persone nate senza la capacità di sintetizzare C1 inibitore normalmente funzionante. Nell’85% delle famiglie affette, i membri colpiti hanno concentrazioni marcatamente ridotte dell’inibitore (dal 5 al 30% del normale), nel rimanente 15% si registrano quantità normali o elevate di una proteina immunologicamente cross-reangente, ma non funzionante. Entrambe le forme della malattia sono trasmesse come carattere autosomico dominante. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition) I ruoli primari biologici di C1 inibitore sono la regolazione dell’attivazione della via classica del complemento e la regolazione della formazione di chinina del sistema di contatto. L’eterozigosi per il deficit o la disfunzione di C1 inibitore causa l’angioedema ereditario. Questa disfunzione causa perdita dell’omeostasi con deregolazione del complemento e attivazione del sistema di contatto. A causa del conseguente consumo di C1 inibitore (C1-INH), i livelli plasmatici di C1-INH sono inferiori al 50% del normale. In alcuni pazienti i livelli possono essere più bassi per la diminuzione della sintesi. L’epatocita è la fonte primaria di C1-INH, sebbene anche altre cellule, tra cui i monociti del sangue periferico, le cellule microgliali, i fibroblasti, le cellule endoteliali, la placenta e i megacariociti sintetizzino e secernano questa proteina sia in vitro che in vivo. La sintesi di C1-INH è indotta, in diversi tipi cellulari dall’interferone alfa e gamma, il fattore stimolante colonia 1, l’interleuchina 6 ed il fattore di necrosi tumorale alfa. Sebbene la terapia con androgeni produca, in vivo, un aumento dei livelli plasmatici di C1-INH, non è stato dimostrato in modo convincente un effetto diretto degli androgeni sulla sintesi di C1-INH. Il gene per C1-INH contiene un potenziale sito di risposta ai glucocorticoidi/androgeni, tuttavia esso sembra non rispondere agli androgeni. L’analisi continuativa della regolazione transcrizionale di C1-INH può portare a nuovi approcci nella terapia di questa patologia. (Prada et al. Regulation of C1 inhibitor synthesis. Immunobiology. 1998 Aug; 199(2): 377-88) In assenza della funzionalità di C1-INH, l’attivazione di C1 porta ad un’incontrollata attività C1, con esaurimento di C4 e C2 e rilascio di un peptide vasoattivo (chinina) da C2. L’edema episodico, localizzato, che non conserva l’impronta, deriva dagli effetti vasodilatatori della chinina sulle venule postcapillari. Non è noto il meccanismo attraverso il quale il C1 viene attivato in questo pazienti. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition) Vengono frequentemente riscontrate due forme genetiche di angioedema ereditario. Entrambe sono trasmesse come carattere autosomico dominante e sono caratterizzate da episodi ricorrenti di angioedema localizzato. Un tipo è causato dall’eterozigosi per un allele di C1-INH non espresso, l’altro è causato dall’eterozigosi per un allele di C1-INH non funzionante. (Binkley et al. Clinical, biochemical, and genetic characterization of a novel estrogen-dependent inherited form of angioedema. J-ALLERGY-CLIN-IMMUNOL. 2000; 106/3 (546-550) L’angioedema ereditario con normale concentrazione e funzionalità di C1, rappresenta un singolare disordine genetico che colpisce solo le femmine. Questa patologia sembra essere trasmessa con modalità legata al cromosoma X, ed è stato suggerito il nome di angioedema ereditario di tipo 3 (HAE III). (Bork et al. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet. 2000 Jul 15; 356(9225): 213-7) E’ stato riportato un caso di angioedema ereditario riscontrato dopo l’inizio della terapia sostitutiva con estrogeni per i sintomi menopausali. (McGlinchey et al. Hereditary angioedema precipitated by estrogen replacement therapy in a menopausal woman. Am-J-Med-Sci. 2000 Sep; 320(3): 212-3) Le mutazioni responsabili dell’angioedema ereditario sono eterogenee. Il polimorfismo conformazionale a singolo filamento è un approccio efficace per identificare nuove mutazioni. Il chiarimento della gamma delle mutazioni di C1-INH è importante sia per definire quali parti del gene sono necessarie per la secrezione e la funzione di C1-INH sia per gettare le basi per studi futuri per definire la relazione tra il genotipo di C1-INH e la gravità della malattia. (Zuraw et al. Detection of C1 inhibitor mutations in patients with hereditary angioedema. J-Allergy-Clin-Immunol. 2000 Mar; 105(3): 541-6)

Diagnosi

A causa delle mutazioni spontanee, nel 20%dei pazienti manca una storia familiare. L’eterogeneità dei sintomi clinici porta frequentemente a diagnosi errate o tardive. (Harten et al. Hereditary angioedema. Diagnostic and treatment errors as systemic lupus erythematosus. Med-Klin. 1999 Jun 15; 94(6): 339-44) La diagnosi è stabilita da bassi livelli di C4 e di C1-INH in presenza di livelli normali di C(1q). (Herrero et al. Familial hereditary angioedema. Digestive manisfestations. ALERGOL-INMUNOL-CLIN. 2000; 15/3 (209-211) La diagnosi ed il trattamento precoce, così come il continuo monitoraggio dei pazienti porta ad una significativa riduzione della mortalità e preclude il verificarsi degli attacchi edematosi. (Farkas et al. On the hereditary angioneurotic edema. LEGE-ARTIS-MED. 1998; 8/1 (22-28) Per distinguere le diverse forme di carenze di C1-INH è necessario determinare la quantità della proteina C1-INH ed il livello di attività funzionale. Sono stati proposti diversi metodi per la determinazione di C1-INH con l’obiettivo di migliorare la diagnosi ed il trattamento: metodo titrimetrico e spettrofotometrico, inibizione dell’attività emolitica del complemento, metodo radioimmunologico, metodo di immunoassorbimento legato all’enzima, etc. (Carreer The C1 inhibitor deficiency. A review. Eur-J-Clin-Chem-Clin-Biochem. 1992 Dec; 30(12): 793-807) I pazienti con angioedema ereditario possono soffrire di dolore addominale tale da provocare interventi chirurgici non necessari. Non è stato stabilito un approccio diagnostico in caso di dolore addominale durante attacchi di angioedema ereditario. L’ecografia addominale è utile per valutare il dolore addominale acuto in questi pazienti al fine di evitare inutili interventi chirurgici. (Sofia et al. Sonographic findings in abdominal hereditary angioedema. J-Clin-Ultrasound. 1999 Nov-Dec; 27(9): 537-40)

Terapia

La gestione dei pazienti con angioedema ereditario consiste innanzitutto nell’evitare i fattori precipitanti, generalmente i traumi. L’infusione di concentrati di C1 inibitore trattati al vapore blocca gli attacchi acuti ed è sicuro ed efficace nella profilassi a lungo termine o nella preparazione per interventi chirurgici o odontoiatrici. Gli adulti con angioedema ereditario rispondono al danazolo, un androgeno sintetico con debole attività virilizzante e lieve attività anabolica. Il farmaco, assunto per os, aumenta i livelli di C1 inibitore di numerose volte e previene gli attacchi. Non è stato raccomandato per l’uso in età pediatrica. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition) Il trattamento profilattico e/o a lungo termine è effettuato generalmente con antifibrinolitici o con basse dosi di androgeni attenuati; per la terapia a breve termine, o prima di interventi chirurgici o traumatici, vengono usate dosi più alte di questi androgeni o viene impiegato il C1-INH. Nella forma acuta, le misure terapeutiche sono volte a mantenere l’analgesia, la volemia e i livelli di C1-INH. (Herrero et al. Familial hereditary angioedema. Digestive manisfestations. ALERGOL-INMUNOL-CLIN. 2000; 15/3 (209-211) Il plasma fresco congelato può servire come trattamento alternativo alla profilassi a lungo termine se i farmaci usati comunemente (antifibrinolitici, ormoni) non hanno successo o sono controindicati. (Galan et al. Fresh frozen plasma prophylaxis for hereditary angioedema during pregnancy. A case report. J-Reprod-Med. 1996 Jul; 41(7): 541-4)

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